Gezonde Zorg

Organisatie en financiering van een kosteneffectieve,
patiënt- en zorgverlenersvriendelijke en faire zorg
A- A A+

Covid-19: de behandelrichtlijn (v. 4.0.1)

Aan een update van deze pagina, vooral de paragraaf (Hydroxy)chloroquine, wordt gewerkt.

SAMENVATTING

De sterfte aan het coronavirus is veel groter dan de ziekenhuiscijfers doen vermoeden. De enige reële hoop om de crisis goed en op afzienbare termijn te kunnen bedwingen is effectieve behandeling. Alle andere maatregelen c.q. oplossingen duren te lang, zijn onzeker, zijn niet goed uitvoerbaar, en/of gaan gepaard met een enorme economische of gezondheidsschade.

Er zijn medicamenteuze behandelingen waarvan vooralsnog verwacht mag worden dat ze de sterfte en gezondheidsschade substantieel kunnen verkleinen. En dat ze, bij de juiste patiënten en in gepaste dosering, een goed veiligheidsprofiel hebben. Dat betreft onder meer (hydroxy)chloroquine om de virusvermenigvuldiging in het lichaam te remmen, en middelen om het afweersysteem te dempen als dat in schadelijke overdrive gaat.

Nederlandse richtlijnen noemen deze middelen als behandelopties, maar in te late ziektestadia en onder te beperkende voorwaarden. Daardoor zijn waarschijnlijk al veel levens onnodig verloren gegaan en bij andere patiënten zware, blijvende handicaps ontstaan.

Niettemin moet er ook meer en vooral beter klinisch effectonderzoek gedaan worden. Ik stel een voorschrijfbeleid voor dat grootschalig Nederlands gerandomiseerd onderzoek combineert met compassionate use, en dat binnen drie weken al de eerste onderzoeksresultaten kan opleveren.

INLEIDING

Voor de sterfte aan corona virus disease 2019 (covid-19) zijn de CBS-oversterftecijfers een veel betrouwbaardere graadmeter dan de ziekenhuiscijfers. De CBS-cijfers laten zien dat er per week zo'n 2000 mensen aan waarschijnlijk covid-19 overlijden.

En zelfs als Nederland dat aantal zou weten terug te brengen tot 1000, kijkt het nog aan tegen 52.000 sterfgevallen per jaar. Dat is een veelvoud van de ergste griepepidemie sinds die metingen gestart zijn, namelijk 9.400. En daarvoor zou de huidige lockdown waarschijnlijk anderhalf jaar volgehouden moeten worden, terwijl de erbij gekomen financieel-economische crisis die van De Grote Depressie nu al overtreft.

Bijna alle vaccinmakers stellen dat het minstens anderhalf jaar duurt voordat een betrouwbaar vaccin op grote schaal beschikbaar is. Als het überhaupt al lukt om er een te maken, want hoogleraar virologie Wim van der Poel stelde dat het coronavirus hier in Nederland er al weer anders uitziet dan toen het opdook in China. En tegen het AIDS-virus is ook nog steeds geen vaccin, ondanks vele pogingen.

Anatomie van het coronavirus. Bron: Wikimedia.

Daar komt nog bij dat als men mechanische beademing nodig heeft, wat iets wezenlijk anders is dan zuurstoftoediening, dat voor gemiddeld 23 dagen is. Waarna men alsnog komt te overlijden of verder moet leven met zwaar verlittekende longen. Daarmee kan men misschien nog zelf boodschappen doen, maar niet veel meer, zo stelde intensivistenvoorzitter Diederik Gommers in Nieuwsuur.

Als boodschappen doen überhaupt al gaat, want uit onderzoek bleek dat 7 van de 10 patiënten al na 4½ dag op de intensive care (IC) langdurig last houden van mentale klachten. Naast de overlijdensgevallen ontstaat er dus enorme gezondheidsschade bij een groot aantal mensen.

Er is geopperd om de ouderen te isoleren en de rest van de samenleving naar het normale leven terug te laten keren, om zodoende zonder (veel) slachtoffers groepsimmuniteit te creëren en de erbij gekomen economische crisis te bestrijden.

Echter, een berekening daarvan kwam erop uit dat dat kan leiden tot 500.000 ziekenhuisopnames. Waarvan mogelijk 140.000 patiënten aan de beademing zouden moeten, onder wie ook duizenden tieners en twintigers.

De berekening neemt aan dat corona geen (sterk) wintergebonden virus is, zoals griep dat vaak wel is. Dat is een redelijke aanname, want landen rond de evenaar als Singapore moeten ook drastische maatregelen nemen om de verspreiding een halt toe te roepen, afhankelijk van de bevolkingsdichtheid.

Skyline van Singapore. Bron: Bryan Geek, Wikimedia

Men zou misschien willen stellen dat gezondheid belangrijker is dan economie. En dat daarom de lockdown koste wat kost voorgezet moet worden, ook als een vaccin nog lang op zich laat wachten. Echter, dat zal het bruto binnenlands product (BBP) doen kelderen.

En de kwaliteit en kwantiteit van de gezondheidszorg is afhankelijk van het BBP. Goed onderwijs en een goed politioneel apparaat zijn net zo goed belangrijk, om maar enkele sectoren te noemen. Een lange lockdown zal op de lange duur indirect dus ook grote gezondheidsschade met zich meebrengen.

Dit alles betekent dat behandeling de enige reële hoop is om de crisis op afzienbare termijn goed te kunnen bezweren. En dat als er een waarschijnlijk effectieve en veilige behandeling is die het ziekteproces wezenlijk gunstig kan beïnvloeden, die zo snel mogelijk ingezet zou moeten worden.

DE BEHANDELRICHTLIJN

Zo'n behandeling lijkt er te zijn. Hij bestaat uit (hydroxy)chloroquine ([H]CQ) om de virusvermenigvuldiging in het lichaam te remmen, en middelen om het afweersysteem te remmen indien dat in schadelijke overdrive gaat.

Nederlandse richtlijnen noemen deze middelen ook als behandelopties (nadat bijna alle andere medicijnopties waren afgevallen). Maar zoals hierna zal blijken in te late ziektestadia en onder te beperkende voorwaarden. Waarbij de adviezen van het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG) aan zijn leden zelfs bizar te noemen zijn, en 30-50% van de ziekenhuizen in ieder geval één optioneel medicijn niet voorschrijven.

(Hydroxy)chloroquine

Basisinformatie

De Nederlandse overkoepelende richtlijn schreef in zijn versie van 30/03/20 over (H)CQ:

"In een vroeg of mild stadium van infectie zouden chloroquine en hydroxychloroquine bij opgenomen patiënten mogelijk klinisch effect hebben. (...) Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. (...)

In een kleine patiëntenserie in een (niet-gerandomiseerd) onderzoek in Frankrijk werden 26 opgenomen patiënten 4 dagen na start van symptomen (range 1-10 dagen) behandeld met hydroxychloroquine (3 x 200 mg/dag) gedurende 10 dagen en vergeleken met 16 controles. Met hydroxychloroquine was 70% van de patiënten PCR-negatief na 6 dagen, bij de controles was dat 12.5%."

Dat is een enorm verschil! En dat het middel in een vroeg stadium gebruikt werd is veel belangrijker dan het feit dat het intramurale patiënten betrof. (H)CQ is decennialang gebruikt voor (ook) de behandeling van malaria (veroorzaakt door een parasiet), in hoge dosering, ook in extramurale settingen.

Bovendien wordt het nu nog steeds gebruikt in de extramurale behandeling van reuma, sinds per toeval bleek dat het daar een gunstige invloed op had. Verder worden de conclusies van het betreffende Franse klinische onderzoek ondersteund c.q. bevestigd door:

Tot slot meldt het artikel:

"Chinese experts recommend that patients diagnosed as mild, moderate and severe cases of COVID-19 pneumonia and without contraindications to chloroquine, be treated with (...) chloroquine."

Contraïndicaties en bijwerkingen

Voor het gebruik van (H)CQ bestaan enkele contraïndicaties, die vermeld staan in de bijsluiter. Nederlandse bijsluiters staan onder directe controle van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Volgens de bijsluiter van chloroquine zijn de contraïndicaties allergie voor chloroquine(-achtige stoffen), myastenia gravis (een spierziekte) en aandoeningen van het netvlies, retinopathie genoemd.

Wat ook onder de contraïndicaties genoemd zou moeten worden is hartritmestoornis (die wordt verderop pas genoemd). Een hartritmestoornis komt voor bij mensen met de aangeboren zeldzame aandoening Lange QT-intervalsyndroom (LQTS), maar soms ook bij mensen die een andere hartaandoening hebben (doorgemaakt).

Er zijn ook een aantal condities waarmee men voorzichtig zou moeten zijn met het gebruik ervan. De bijsluiter vermeldt die ook, maar die zijn te overzien en lijken mild. Daar zou een uitzondering op zijn, de gemelde ernstige hypoglykemie die soms zou optreden.

Symptomen van hypoglykemie. Bron: US Department of Veterans Affairs.

Echter, een snelle literatuurscan laat zien dat er weliswaar case reports zijn die dat beschrijven, maar die N=1-rapportages vallen in het niet bij het onderzoek van Amit Gupta.

Gupta behandelde 250 diabetes II-patiënten die niet (goed) ingesteld waren en geen insuline wilden spuiten, met hydroxychloroquine 400 mg/dag gedurende 48 weken. Hij rapporteerde dat hypoglykemie optradt bij slechts 2% van de patiënten en dat geen van hen medische assistentie ervoor nodig had. Ook rapporteerde hij dat de meest voorkomende bijwerking, maagdarmklachten, slechts door 3,6% van de patiënten gemeld werd.

Verder rapporteerde hij dat de gemiddelde HbA1c-waarde na 48 weken was gedaald van 8,8% naar 6,4%, terwijl de patiënten minder andere medicijnen gebruikten. Dat maakt dat retinopathie, die het meest gezien wordt bij diabetespatiënten met hoge HbA1c-waardes, ten onrechte als contraïndicatie gezien zou worden.

Diabetes I zou wellicht wel een contraïndicatie moeten zijn, want die patiënten hebben regelmatig hypo's. Dit i.t.t. diabetes II-patiënten, waarbij de onbalans zich bijna altijd beperkt tot hyperglykemie. Tot slot kunnen zogende moeders de borstvoeding tijdelijk vervangen door flesvoeding, als dat verstandig lijkt.

Flesvoeding. Bron: Voedingscentrum.

Versie 03/04/20 van de overkoepelende richtlijn schrijft in vetprint dat gebruik van (H)CQ gepaard zou moeten gaan met (continue) ECG-monitoring i.v.m. hartritmestoornissen. Bij patiënten met een al bestaande hartritmestoornis is dat terecht. Men zou die patiënten zelfs een alteratieve virusremmer, die geen hartritmebijwerking heeft, moeten voorschrijven.

En ook bij patiënten met ernstige covid-19 is dat terecht. Een autopsie op 20 mensen die overleden waren aan het zeer verwante SARS-virus liet zien dat bij 7 van hen het virus ook het hart had aangetast.

Maar er is geen reden om aan te nemen dat het gebruik van (H)CQ bij alle patiënten gepaard zou moeten gaan met continue ECG-monitoring. Immers, anders had de bijsluiter, die gestoeld is meervoudig, uitgebreid wetenschappelijk onderzoek en decennia van ervaring, dat gemeld en was het nooit vrijgegeven voor extramuraal gebruik.

Er mag zelfs vanuit gegaan worden dat (H)CQ bij milde covid-19 hartritmestoornissen veel meer voorkómt dan veroorzaakt, als het werkt.

Beschikbaarheid

(H)CQ is patentvrij en chloroquine wordt o.a. in Nederland gemaakt. De fabrikant stelde dat hij genoeg productiecapaciteit heeft om zelfs heel Europa te kunnen voorzien.

Huidig voorschrijfbeleid

Daar waar alle onderzoeken en ervaringsexperts adviseren om (H)CQ ook te geven in het beginstadium, adviseert de overkoepelende richtlijn het pas als ziekenhuisopname of toediening van zuurstof noodzakelijk is (zie zijn tabel).

Dat is te laat, want een aantal patiënten die in het ziekenhuis arriveren komen daar in korte tijd te overlijden of moeten aan de beademing. Men zal redelijkerwijs moeten aannemen dat bij die patiënten de viral load al een hoge waarde heeft bereikt. Misschien zelfs al zijn piekwaarde, want SARS-onderzoekers vonden dat die op dag 10 na de eerste symptomen al bereikt was.

En terwijl er dan al sprake is van ernstige covid-19, dus meer kans op hartritmestoornis, adviseert de richtlijn een begindosering die veel hoger is dan die gebruikt werd door de Franse onderzoekers. De richtlijn geeft daar geen wetenschappelijke onderbouwing voor, maar geeft elders wel een duidelijke waarschuwing voor hartritmestoornis bij gebruik van (H)CQ!

Dat is onbegrijpelijk. Veel logischer zou zijn als het bij milde klachten voorgeschreven wordt in een veel normalere dosering, door de huisarts, om dan in het ziekenhuis zo nodig over te schakelen op remdesivir. Dat is een virusremmer die in de richtlijn als alternatief voor (H)CQ wordt genoemd, maar alleen intramuraal gebruikt mag worden.

De adviezen van het NHG van 4 april aan zijn leden zijn nog teleurstellender. Die komen niet verder dan de instructie om (H)CQ niet preventief voor te schrijven. Dat is op zich terecht, want op zijn best zouden patiënten het dan moeten nemen totdat het virus uitgestorven is of er een vaccin is ontwikkeld. Als het überhaupt al betrouwbaar preventief werkt, in normale dosering.

Chloroquine. Bron: De Stentor.

Maar verder adviseert men om de richtlijn Acuut Hoesten te volgen, terwijl die het coronavirus niet eens noemt. En het wordt zelfs bizar daar waar men voor bestaande longpatiënten corticosteroïden adviseert, zonder de patiënt te hebben laten testen op corona. Bij covid-19-patiënten zonder overdrivestand van het afweersysteem is dat gecontraïndiceerd! (Zie ook Immunosuppressie > Contraïndicaties en bijwerkingen.)

Verder is belangrijk dat de leidraden die de Nederlandse Vereniging van Spoedeisendehulpartsen (NVSHA) volgt tegenstrijdig zijn op het punt van de (H)CQ.

De 'Leidraad triage thuisbehandeling versus verwijzen oudere patiënt met verdenking COVID-19' noemt het tussen neus en lippen door wel, maar de 'Leidraad voor opname van patiënten met verdenking covid in het ziekenhuis' helemaal niet. En 30-50% van de ziekenhuizen schrijft het volgens een van de richtlijnopstellers helemaal niet voor.

Dit alles duidt erop dat men een formalistisch-conservatieve instelling heeft. Terwijl Nederland met de rug tegen de muur staat en de financieel-economische crisis al een epische omvang heeft. Als een al bestaande hartritmestoornis bij de in de bijsluiter genoemde contraïndicaties gevoegd wordt, zou (H)CQ bij milde covid-19 zonder noemenswaardige problemen in de eerste lijn gebruikt moeten kunnen worden.

De wetgeving staat off-label gebruik toe bij informed consent waarvan een verklaring is toegevoegd aan het patiëntdossier. Dat valt onder compassionate use. Wettelijk gezien mag (H)CQ dus al door de huisarts voorgeschreven worden.

Niettemin was het Franse onderzoek geen gerandomiseerd klinisch effectonderzoek (randomised clinical trial [RCT]). Dus meer zekerheid in de vorm van zo'n RCT, liefst zo groot mogelijk, is op zijn minst gewenst. De volgende subparagraaf beziet welke onderzoeken al lopen en of ze nuttig zijn voor het gebruik van het medicijn bij milde covid-19.

Lopend wetenschappelijk onderzoek

Goed onderzoek naar de effectiviteit van (H)CQ bij milde covid-19 voldoet, gezien de omstandigheden, aan de volgende minimumcriteria:

  1. Patiëntinclusiecriteria:
    • positieve virusdetectietest of koorts > 38° plus nog een covid-19 symptoom;
    • en ziekenhuisopname (nog) niet nodig.
  2. Randomisatie middels een sturingsbestendige methode. Sturingsbestendig, om uit te sluiten dat artsen uit compassie bepaalde patiënten aan een bepaalde onderzoeksarm kunnen toewijzen. Dat is een zeer belangrijk criterium in de beoordeling van de kwaliteit van een RCT.
  3. Eén onderzoeksarm behandeld met hydroxychloroquine 400-600 mg/dag of het chloroquine-equivalent, gedurende 10 dagen. (Dosering is gebaseerd op deze modelberekening i.c.m. het Franse onderzoek.)
  4. De of een andere onderzoeksarm behandeld met (H)CQ-placebo (geblindeerd onderzoek) of geen virusremmende behandeling (open label-onderzoek).
  5. Minimale uitkomstmaat: ziekenhuisopname medisch gezien nodig geweest ja/nee (thuis overleden valt onder 'ja').
  6. Eerste rapportage op zo kort mogelijke termijn.

Aangekondigde klinische onderzoeken zijn te vinden in deze mondiale database. Van de gestarte onderzoeken voldoet niet één aan alle voorwaarden. Er zijn ook nog geplande onderzoeken, maar daarvan is niet zeker of ze gestart gaan worden. En zo wel, dan zal de eerste rapportage (veel) te lang op zich laten wachten.

Voorgesteld voorschrijfbeleid en onderzoek

Het volgende voorschrijfbeleid combineert compassionate use met een grootschalige RCT.

  1. Alle huisartsen worden gevraagd mee te doen.
  2. De huisartsen worden zo nodig van andere administratieve verplichtingen ontheven gedurende de looptijd van het onderzoek.
  3. Als een patiënt consulteert met koorts > 38° en een symptoom dat past bij covid-19 (symptomenlijst nader te bepalen) krijgt die de keuze:
    • behandeling met het experimentele middel (H)CQ en indien gewenst paracetamol, of
    • meedoen met het landelijke onderzoek naar de werkzaamheid van (H)CQ, wat betekent men beide of alleen paracetamol voorgeschreven krijgt.
    (Indien de huisarts de keuze heeft, heeft hydroxychloroquine de voorkeur boven chloroquine. Helemaal geen behandeling is natuurlijk ook mogelijk.)
  4. Indien de patiënt voor meedoen aan het onderzoek kiest, meldt de huisarts de patiënt aan bij een te creëren landelijk systeem met twee initialen, geboortedatum en geslacht. Meer persoonsgegevens zijn niet nodig, zodat de privacyproblematiek niet of nauwelijks speelt.
  5. Het systeem doet de randomisatie. De huisarts schrijft indien gewenst de paracetamol en indien van toepassing (H)CQ voor. Gezien dat (H)CQ de celopname van zink vergroot kan zink erbij voorgeschreven worden. Dat zou echter een kleine dosis moeten zijn omdat een zinktekort in Nederland niet voor lijkt te komen. De patiënt wordt gevraagd om de huisarts op de hoogte te houden van therapietrouw en het klachtenverloop, inclusief eventuele zelfverwijzing naar het ziekenhuis.
  6. Medisch noodzakelijke ziekenhuisopname ja/nee is de enige uitkomstmaat. Onder de huidige omstandigheden is dat de enig werkbare, en die is ook voldoende.
  7. Als de uitkomst duidelijk is voert de huisarts de ontbrekende gegevens in het systeem in, zijnde:
    • virusdetectietest: positief/negatief/niet gedaan;
    • hydroxychloroquine of chloroquine plus dosering;
    • de therapietrouw en -duur;
    • ziekenhuisopname noodzakelijk (geweest) ja/nee.
    De huisarts houdt deze gegevens ook bij op een aparte lijst, voor het geval er iets mis gaat met de database.
  8. De eerste resultaten van het onderzoek worden openbaar gemaakt zodra statistisch significante verschillen gevonden zijn en de onderzoekers er middels een tendensanalyse vertrouwen in hebben dat die significant zullen blijven.

Snelheid is geboden en de zorgverleners staan toch al onder zware druk, dus men zou het onderzoek zo eenvoudig mogelijk moeten houden.

De tijd die nodig is voordat men conclusies kan trekken uit deze RCT is afhankelijk van diverse factoren en daarom niet goed te voorspellen. In het gunstigste geval zou dat echter al na drie weken zijn.

Immunosuppressie

Basisinformatie

Immunosuppressie is de medische term voor het dempen van het afweersysteem. De zaken beschreven t/m de afbeelding hieronder worden ook erkend in de overkoepelende richtlijn. Bij een aantal mensen die besmet raken met het coronavirus gaat het afweersysteem in overdrive. Er kunnen dan enorme hoeveelheden cytokines vrijkomen, het zogenoemde cytokinestormsyndroom (CSS).

Cytokines zijn stoffen die meestal een goede rol spelen in het afweersysteem, maar in ongeremde hoeveelheden vernietigen ze ook eigen lichaamscellen. Er kunnen dan heftige ontstekingsreacties ontstaan. Hoogleraar immunologie Huub Savelkoul legt dat hier uit, inclusief de cytokinegerelateerde verklaring waarom kinderen zelden ziek worden van het coronavirus.

In de peer-reviewed literatuur zijn al veel onderzoeken verschenen over de rol van cytokines in het ontstaan van (heftige) covid-19. Daarbij vond een observationeel onderzoek dat een afweersysteem in overdrive een belangrijke voorspeller was voor een slechte afloop.

Die bevinding werd ondersteund door een ander observationeel onderzoek dat vond dat er patiënten waren die verslechterden terwijl de viral load verbeterde.

CSS, in dit schema ontstaan door vogelgriep,
resulterend in ernstige longontsteking. Bron: Quora

Maar sterk ongebalanceerde cytokines worden ook bij reuma gezien. Twee mensen die daar veel onderzoek over hebben gepubliceerd in de peer-reviewed literatuur zijn Randy Cron en Winn Chatham. Toen de rol van het CSS in covid-19 duidelijk werd, schreven zij een artikel waarin zij de eenvoudigste manier beschrijven om te zien of een covid-19-patiënt CSS heeft en hoe die dan de bestrijden.

Zij adviseren om de hoeveelheid ferritine te bepalen, een bloedeiwit dat ijzer bindt. Als gerichte immunosuppressie adviseren ze primair reumamedicijnen die overmatige cytokines bestrijden, waarvan tocilizumab de meeste onderzochte is. Ook deze twee zaken worden genoemd in de overkoepelende richtlijn.

Contraïndicaties en bijwerkingen

Immunosuppressie is heel duidelijk gecontraïndiceerd als er geen sprake is van overdrivestand. Gebruikt men het bij covid-19 dan toch, dan is de kans groot dat men de ziekte verergert.

Door dagelijks bloedonderzoek kan men zien in welke staat het afweersysteem verkeert. Bij ernstige gevallen die na de start van immunossuppressie niet snel lijken te verbeteren kan dat onderzoek zelfs twee maal daags gedaan worden. Maar immunosupressie kan dus alleen veilig in het ziekenhuis gedaan worden.

Een laboratorium. Bron: Wikipedia

Met immunosuppressie kunnen bacteriën ook meer kans krijgen, waardoor ook nog een bacteriële superinfectie van de luchtwegen zou kunnen ontstaan. Of dat bij patiënten met CSS ook zo is, is echter nog niet duidelijk. Want als het afweersysteem in overdrive staat, zou het net zo goed kunnen zijn dat bacteriën juist snel uitgeschakeld worden.

Om te zien of er sprake is van zo'n superinfectie kan bij patiënten, vooral die gekleurd sputum ophoesten, dagelijks een sputumkweek gemaakt worden en zo nodig antibiotica gestart worden. Verdere bijwerkingen zullen meestal in het niet vallen t.o.v. de gezondheidswinst.

Beschikbaarheid

De beschikbaarheid van tocilizumab is onduidelijk. Het is echter wel al toegelaten als reumamedicijn, en het aantal ermee te behandelen covid-19-patiënten in Nederland is relatief gezien klein. Verder bestaan voor reumabehandeling nog een hele serie andere medicijnen.

Er bestaan ook enkele stoffen die gelijkwaardig zouden zijn aan tocilizumab. Mogelijk kunnen die ingezet worden bij tekorten. En mocht men de toevlucht moeten nemen tot corticosteroïden, dan zijn die patentvrij, vrijgegeven voor allerlei vormen van immunosuppressie, en ruim voorhanden.

Huidig voorschrijfbeleid

Hierboven werd al geïmpliceerd dat de overkoepelende richtlijn de meeste zaken betreffende immunosuppressie erkent. Dat is in de paragraaf "Immunomodulerende behandeling", die op verzoek van de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) aan de richtlijn is toegevoegd. Maar dat heeft helaas niet geleid tot een aanpassing van de behandelrichtlijn zelf.

In de behandeltabel wordt immunosuppressie helemaal niet genoemd, en de — nieuwe — richtlijn van de NVIC (v. 6) stelt dat het alleen binnen een RCT voorgeschreven zou moeten worden. En dan nog alleen als de patiënt al zo ver verslechterd is dat h/zij al aan de mechanische beademing ligt.

Italiaanse covid-19-patiënten aan mechanische beademing. Bron: Trouw

Ook hier geldt: dat is te laat, want dan heeft men al een ernstige dubbelzijdige longontsteking, die in vaktermen vaak acute respiratory distress syndrome (ARDS) genoemd wordt. Dan is er dus al behoorlijke longweefselschade ontstaan, waardoor littekenweefsel wordt gevormd.

Er zou juist onderzocht moeten worden of immunosuppressie bij mensen met CSS maar nog geen ARDS, ARDS kan voorkómen. Dat betekent dat het onderzoek niet op de IC maar op de opnameafdeling gedaan zou moeten worden. (En voor de zekerheid zouden die patiënten ook een virusremmer moeten [blijven] krijgen.)

Lopend wetenschappelijk onderzoek

Goed onderzoek naar de effectiviteit van immunosuppressie in de preventie van ARDS voldoet, gezien de omstandigheden, aan de volgende minimumcriteria:

  1. Patiëntinclusiecriteria:
    • opgenomen in het ziekenhuis wegens verdenking op covid-19;
    • en (nog) geen mechanische beademing nodig (zuurstofsaturatie >/= 95% bij -toediening);
    • en (wel) een CSS-bloedbeeld;
    • en geen bestaande gebruiker van een immunosuppressivum zijnde.
  2. Randomisatie middels een sturingsbestendige methode.
  3. Eén onderzoeksarm behandeld met immunosuppressie, waarbij de dosis aangepast wordt aan de mate van CSS.
  4. De of een andere arm behandeld met immonusuppressor-placebo (geblindeerd onderzoek) of geen immunosuppressiebehandeling (open label-onderzoek).
  5. Minimale uitkomstmaat: mechanische beademing nodig ja/nee, waarbij overlijden geldt als 'ja'.
  6. Eerste rapportage op zo kort mogelijke termijn.

Aangekondigde klinische onderzoeken zijn te vinden in deze mondiale database. Van de gestarte met tocilizumab voldoet er niet één aan alle minimumcriteria. Mogelijk zijn er wel met op tocilizumab gelijkende stoffen, maar daarvan lijken de veiligheidsprofielen nog onvoldoende bekend.

Ook van de gestarte onderzoeken met corticosteroïden voldoet er geen. Inclusief het REMAP-CAP onderzoek, dat de Nederlandse richtlijnen aanbevelen om aan deel te nemen. De resultaten daarvan worden pas december 2021 gepubliceerd en het onderzoek wordt gedaan met patiënten die al mechanische beademing nodig hebben.

Verder zijn ook hier nog niet gestarte onderzoeken, maar ook daarvoor geldt dat op zijn best de resultaten ervan (te) laat zullen komen.

Voorgesteld voorschrijfbeleid en onderzoek

Het voorgestelde voorschrijfbeleid voor immunosuppressie is ongeveer hetzelfde als dat van (H)CQ. Het gaat uit van voldoende virusdetectietestcapaciteit in het ziekenhuis.

  1. Alle ziekenhuizen worden gevraagd mee te doen.
  2. De ziekenhuizen worden zo nodig van andere administratieve verplichtingen ontheven gedurende de looptijd van het onderzoek.
  3. Bij patiënten met verdenking van covid-19 die worden opgenomen wordt het ferritineniveau bepaald. Een andere landelijk uniforme CSS-diagnose is ook toegestaan, mits de snelheid van handelen en de accuratesse van het laboratoriumwerk niet in het geding komen (hogere werkdruk = meer fouten).
  4. Patiënten die nog geen beademing nodig hebben maar wel CSS hebben, krijgen dezelfde dag nog de keuze:
    • behandeling met zuurstof, een virusremmer en een experimenteel middel om het immuunsysteem te dempen, of
    • meedoen met het landelijke onderzoek naar de werkzaamheid van dat experimentele middel, wat betekent men alle drie of alleen zuurstof en de virusremmer toegediend krijgt.
    (Patiënten die al een immunosuppressivum gebruiken dienen te worden uitgesloten. Helemaal geen behandeling is natuurlijk ook mogelijk.)
  5. Indien de patiënt voor meedoen aan het onderzoek kiest, meldt de arts de patiënt aan bij een te creëren landelijk systeem met twee initialen, geboortedatum en geslacht.
  6. Het systeem doet de randomisatie. De arts schrijft de toegewezen behandeling voor.
  7. De uitkomstmaten zijn hier:
    • overleden ja/nee;
    • mechanische beademing nodig gehad ja/nee (overleden zijn geldt als 'ja');
    • indien ja, voor hoe lang;
    • totale ligduur tot ontslag of overlijden, met een maximum van 21 dagen.
    Ook hier geldt dat dit onder de huidige omstandigheden de enig werkbare uitkomstmaten zijn, maar dat die ook voldoende zijn.
  8. Na het overlijden, inzetten van mechanische beademing of het ontslag voert de arts de ontbrekende gegevens in, zijnde:
    • virusdetectietest positief/negatief/niet gedaan;
    • intramuraal gebruikte virusremmer en dosering;
    • beginscore op doorslaggevende CSS-biomarker­waar­de;
    • gebruikt immunosuppressivum en dosering;
    • de data van de hierboven genoemde uitkomstmaten.
    De arts houdt deze gegevens ook bij op papier, voor het geval er iets mis gaat met de database.
  9. De eerste resultaten van het onderzoek worden openbaar gemaakt zodra statistisch significante verschillen gevonden zijn en de onderzoekers er middels een tendensanalyse vertrouwen in hebben dat die significant zullen blijven.

Ook hier geldt dat snelheid geboden is en de zorgverleners toch al onder zware druk staan, dus men zou het onderzoek zo eenvoudig mogelijk moeten houden. Verder zou men ook hier in het gunstigste geval al na drie weken de eerste onderzoeksresultaten kunnen zien.

Paracetamol

Paracetamol wordt niet genoemd in de richtlijn, maar wel in de instructies en publieke adviezen van de Rijksoverheid en diverse artsen(organisaties). Daar is op zich niets mis mee, maar in dit geval zou de instructie anders moeten luiden dan bij een normale griep.

Paracetamol is een (zwakke pijnstiller en) krachtige koortsremmer, maar het remt geen enkele ziekteverwekker. Dat is geen groot probleem bij een normale griep, want daar bestaat onder grote delen van de bevolking partiële of volledige immuniteit tegen. Het virus zal daardoor moeilijk de overhand kunnen krijgen.

Paracetamol. Bron: Samenwerkende Apothekers.

Neemt men het echter als men covid-19 heeft, dan schakelt men een belangrijke indicator van het ziekteproces uit, terwijl het virus wel de overhand kan krijgen. Men zou het derhalve pas moeten nemen als de (provisionele) diagnose gesteld is door de huisarts en de eventuele behandeling met (H)CQ is ingezet.

De publieke instructie zou dus moeten luiden dat men zelf geen enkel medicijn neemt tegen covid-19, de koorts thuis monitort, en indien die hoger wordt dan 38° de huisarts belt. Die zal dan vertellen wat voor medicijnen men zou moeten en mogen nemen.

VOORGESTELDE RICHTLIJN

Op basis van het bovenstaande zou de behandelrichtlijn er ongeveer als volgt uit moeten zien. Het gaat uit van het onvoldoende algemeen beschikbaar zijn van virusdetectietesten, maar wel voldoende om bepaalde patiënten te testen in de eerste lijn, en alle patiënten in de tweede lijn.

Huisarts

Ziekenhuis

*Bij off-label gebruik is informed consent en een aantekening daarvan in het patiëntdossier nodig.
**De door de richtlijn overgenomen diagnosestelling volgens de H-score omvat ook lever- en/of miltzwelling. Het zou echter logisch zijn als die pas in latere stadia optreden, waardoor essentiële behandeltijd verloren kan gaan. Volgens experts op het gebied van CSS zou de ferritinewaarde doorslaggevend moeten zijn (zie boven).

Implementatie van deze richtlijn zou gepaard moeten gaan met een publiekscampagne die o.a. de volgende zaken duidelijk maakt:

  • Bij klachten die kunnen wijzen op coronabesmetting dient u thuis te blijven en de lichaamstemperatuur te meten.
    • Indien niet hoger dan 38°: geen paracetamol of andere koortsremmer. Dit in tegenstelling tot eerdere adviezen. De huisarts(enpost) hoeft in principe niet gebeld te worden.
    • Indien hoger dan 38°: de huisarts bellen. Een koortsremmer mag pas als de dokter dat zegt.
  • U gaat mogelijk behandeld worden met het experimentele middel (hydroxy)chloroquine als u dat wilt, maar dat wordt niet als preventie gegeven, omdat:
    • het sowieso nog niet is aangetoond dat het besmetting kan voorkomen;
    • u het dan zeer langdurig zou moeten nemen;
    • waarschijnlijk meer dan 90% van de mensen in de niet-risicogroep geheel op eigen kracht en zonder restklachten geneest van een infectie met corona;
    • preventie middels medicijnen geen immuniteit geeft.

DISCUSSIE

Er mag verwacht worden dat de opstellers van de richtlijnen in de verdediging gaan en dat de minister hun verdediging zal volgen. Om hun argumenten te kunnen parereren is het belangrijk dat men de laatste versie van deze analyse downloadt (= pagina verversen) en de informatie erin nogmaals goed tot zich neemt.

Er zijn in latere versies zaken bijgekomen die mogelijk essentieel zijn. In aanvulling daarop zouden de volgende mogelijke antwoorden van de minister (vetprint) en de daarop te geven replieken (normale print) doorgenomen moeten worden.

Er is geen wetenschappelijk bewijs dat de genoemde medicijnen werken.
Dat is er wel, meervoudig zelfs. Voor (H)CQ zijn dat laboratoriumonderzoeken en Franse en Chinese klinische onderzoeken. Weliswaar zijn dat geen RCT's, maar tezamen met de goede veiligheidsprofielen rechtvaardigen die onderzoeken wel het hier voorgestelde voorschrijfbeleid, inclusief compassionate use.

Er worden al veel RCT's gedaan.
Dat klopt op zich, maar bij de verkeerde patiëntengroepen, in casu in (veel) te late ziektestadia. Dit artikel maakt dat nog duidelijker. Dan is de kans groot dat de medicijnen niet veel meer doen. En wat nog erger is: dan ook afgeschreven worden als behandeloptie voor patiënten in eerdere ziektestadia. Bovendien hebben de patiënten die niet kunnen meedoen aan die onderzoeken, of die genoegen nemen met minder sterk wetenschappelijk bewijs, niets aan de nu gedane RCT's. Terwijl zij wel het risico lopen op een zware, blijvende handicap of zelfs overlijden.

Het kabinet volgt de adviezen van de experts, waaronder het RIVM (directeur Van Dissel was mede-opsteller van de richtlijn).
Boven is aangetoond dat de echte experts in het buitenland zitten en dat de Nederlandse richtlijnopstellers die experts niet volgen. Daarbij heeft het RIVM al enorm grote fouten gemaakt. Zo stelde het op 24 januari dat de kans dat corona naar Nederland zou komen heel klein was en dat Nederland goed voorbereid was. Verder had het meteen de lockdown moeten adviseren, in plaats van te beginnen met dat niet meer handenschudden, thuiswerken en niezen in de elleboog voldoende zouden zijn. Ook hier geldt dat men de buitenlandse experts niet (tijdig) volgde. Daardoor zijn veel mensen onnodig komen te overlijden en hebben veel andere patiënten zware, blijvende handicaps opgelopen.

De voorgestelde gerandomiseerde onderzoeken zijn mogelijk geen (dubbel)blinde onderzoeken, terwijl dat wel nodig is.
Het is niet waar dat dubbelblind onderzoek altijd nodig is. Er zijn talloze behandelmethodes toegelaten op basis van open label-onderzoeken omdat (dubbel)blind erbij niet mogelijk is. Daarbij zijn veel behandelingen niet eens evidence-based. Wat volgens David Sackett, de bedenker ervan, ook geen onoverkomelijk probleem is:

“Evidence-based medicine encompasses the integration of clinical expertise with the best available external evidence, alongside with patient preference.”

De kans is groot dat met de voorgestelde RCT te weinig patiënten kiezen voor deelname eraan, omdat bijna iedereen de volledige behandeling wil.
Dat zal nog moeten blijken. En als dat al zo is, wordt het toch een waardevol onderzoek omdat het buitenland als controlegroep kan dienen. Als na de start van het onderzoek een scherpe daling optreedt van patiënten die opgenomen moeten worden in het ziekenhuis of op de IC, en in de landen met verder vergelijkbare omstandigheden zo'n daling niet optreedt, is de kans groot dat dat door de progressieve behandeling hier komt.

Tot slot: nood breek wetten. Bij aandoeningen met een lage ziektelast en bij extreem dure behandelingen is het een goede zaak dat men een zo groot mogelijke wetenschappelijke zekerheid verlangt over de werkzaamheid. Zelfs over de kosteneffectiviteit. Maar dit is een zaak van een geheel andere orde, en nog meer als men de zich ontwikkelende economische meltdown meerekent.

Het onthouden van een behandeling waarvan redelijkerwijs verwacht mag worden dat ze voldoende effectief en en veilig is, terwijl de ziektelast enorm kan zijn, gaat zelfs in tegen de medische eed.

Die is tegenwoordig gericht op gezondheidsbevordering in plaats van het oude "Ik zal geen schade doen." En als men toch aan het laatste wil vasthouden, dient men zich te bedenken dat ook het onterecht onthouden schade doet.

De politiek dient zich dat goed te realiseren, als de opstellers van de richtlijnen dat niet doen. Als die in tijden van grote crises niet los kunnen komen van formalistisch-conservatieve denkpatronen, dient de politiek directief te zijn. Het is immers uiteindelijk de politiek die verantwoordelijk gehouden zal worden.

Addendum: ivermectine

Basisinformatie

Ook ivermectine wordt niet genoemd in de richtlijnen en dat is om meerdere redenen terecht. Maar het verdient wel nader onderzoek, op korte termijn. Het is (eveneens) een middel tegen parasieten dat al heel lang op de markt is.

Caly et al vonden dat het in celculturen een zeer sterk remmende werking had op het coronavirus. Zij schrijven ook dat:

Dat laatste zou goed kunnen, want Xu et al vonden in hun klinische trial met Aziatische tijgermuggen (aedes albopictus), overbrengers van het virus, een lineair verband tussen dosis en virusremmende werking.

Verder is niet duidelijk in welk stadium de denguepatiënten in de mensentrial verkeerden. Net als met (H)CQ zou men ivermectine in een vroeg stadium moeten geven, als de piekwaarde van de viral load nog (lang) niet bereikt is.

Contraïndicaties en bijwerkingen

Navarro et al deden een systematische review naar de bijwerkingen. Zij vonden dat het veiligheidsprofiel van ivermectine in hoge dosering net zo goed leek te zijn als in normale, zelfs al moest er nog wel meer onderzoek gedaan worden om dat zeker te weten.

Contraïndicaties lijken er gezien de korte behandelduur nauwelijks te zijn, behalve de usual suspect allergie voor de stof. Waarbij opgemerkt dat dat standaard vermeld wordt, maar van heel veel medicijnen nooit het bestaan van een allergie ervoor is aangetoond. Allergisch zijn voor is iets anders dan last hebben van een bijwerking van.

Een slechte lever- of nierfunctie wordt bijna altijd ook genoemd als contraïndicatie. Dat is vaak terecht, omdat die organen medicijnen afbreken resp. uitscheiden. En als ze dat niet zouden doen zou een medicijn of een afbraakproduct ervan in principe voor altijd in het lichaam blijven zitten.

Maar in dit geval zou het een relatieve contraïndicatie moeten zijn. Immers, de kans dat die patiënten ernstige gezondheidsschade oplopen van het coronavirus moet als groot beschouwd worden.

Beschikbaarheid

Voor in ieder geval Nederland zou de beschikbaarheid geen probleem moeten zijn, gezien dat ivermectine (o.a?) in Haarlem wordt gemaakt, zelfs in de grootte van 1 miljard tabletten per jaar.

Lopend wetenschappelijk onderzoek

Als het ethisch verantwoord zou zijn om al klinisch effectonderzoek te doen met ivermectine op mensen met milde covid-19 (zie later), zou dat, gezien de omstandigheden, aan de volgende minimumcriteria moeten voldoen:

  1. Patiëntinclusiecriteria:
    • positieve virusdetectietest of koorts > 38° plus nog een covid-19 symptoom;
    • en ziekenhuisopname (nog) niet nodig.
  2. Randomisatie middels een sturingsbestendige methode.
  3. Eén onderzoeksarm behandeld met ivermectine, dosering nader te bepalen.
  4. De of een andere onderzoeksarm behandeld met ivermectine-placebo (geblindeerd onderzoek) of geen virusremmende behandeling (open label-onderzoek).
  5. Minimale uitkomstmaat: ziekenhuisopname medisch gezien nodig geweest ja/nee (thuis overleden valt onder 'ja').
  6. Eerste rapportage op zo kort mogelijke termijn.

Aangekondigde klinische onderzoeken zijn te vinden in deze mondiale database. Er zijn nog geen gestarte onderzoeken. Er zijn wel enkele geplande onderzoeken, maar geen daarvan voldoet aan de minimumcriteria, en dat betreft ook andere criteria dan het laatste.

Voorgesteld onderzoek

Het moet ethisch verantwoord zijn om klinisch effectonderzoek op mensen te doen. Dat is het op dit moment niet, omdat op nog geen enkele wijze klinische werkzaamheid is aangetoond, en omdat dat wel het geval is van andere middelen.

Daarom zou eerst onderzoek gedaan moeten worden op apen. Dat is ook in het belang van de dieren zelf, want er moet van uitgegaan worden dat apen in vrijheid en dierentuinen vroeg of laat ook besmet gaan worden met het coronavirus.

Van in ieder geval Java-apen is aangetoond dat zij er behoorlijk ziek van kunnen worden. Verder zou met een zo hoog mogelijke dosering, die echter nog wel als voldoende veilig beschouwd kan worden, begonnen moeten worden.

Tot slot zou de ivermectine pas gegeven moeten worden als de apen na de infectie duidelijke ziekteverschijnselen tonen, inclusief koorts > 38°. De reden daarvan is tweeledig:

  1. Zonder die koorts is de kans groot dat er onvoldoende immuunrespons op gang is gekomen, wat maakt dat de apen geen immuniteit zouden opbouwen. (De ivermectine dient dus slechts om blijvende gezondheidsschade te voorkomen.)
  2. In de normale dierentuin- of reservaatpraktijk zal men ook dan pas aan de apen zien dat ze ziek zijn. En men wil weten of ivermectine dan ook nog werkt.

De eerste reden geldt ook voor mensen.


Versiehistorie (laatste vijf versies; alle)

Datum laatst bijgewerkt: 30-4-2020. Om server-technische redenen is de vroegste datum 10-6-2018. Voor meer informatie over de versienummering, zie Introductie. De woordafbreking op deze site is geautomatiseerd, wat fouten kan opleveren. Voor contactinformatie zie Colofon/contact/CV. Deze site is gecreëerd door Frank Conijn.